Gianfranco Manfredi è nato a Senigallia (Ancona) il 26 novembre 1948 da Gina Mauri Paolini (insegnante di pianoforte) e Enzo Manfredi (professore d'orchestra e pittore). Vive e lavora a Milano dove si è laureato in Storia della Filosofia all'Università degli Studi, con una tesi su Jean Jacques Rousseau e le classi, relatore Mario Dal Prà. La sorella di Gianfranco, Clara, vive a Firenze e insegna cucina. Ha pubblicato per l'editore Lato Side un libro-intervista su Raul Casadei e, insieme a Gianfranco, il libro (sempre per Lato-Side) Piange il grammofono (La canzone feuilleton dal primo Novecento a oggi).
Il fratello di Gianfranco, Roberto, è produttore e autore di programmi televisivi. In passato, come produttore discografico, ha curato la produzione di molti lavori discografici tra cui dischi di Roberto Benigni, Paolo Conte e Davide Riondino. E' stato egli stesso cantante e musicista e ha partecipato al Festival di Sanremo con il gruppo I Figli di Bubba. Gianfranco è sposato con Mirella Lisignoli (psicomotricista, operatrice Shiatsu e istruttrice di Tai Chi Chuan). Hanno tre figlie: Diana (nata nel 1977), Elena (nata nel 1985) e Cora (nata nel 1993). Diana Manfredi, diplomata all'Accademia di Brera, ha esordito come film-maker nel 2001 con un documentario sugli Skaters milanesi, e ha già esposto i suoi lavori in numerose mostre.